Pèptid de fàrmac

Els pèptids de fàrmacs són una classe de compostos composts per aminoàcids enllaçats per enllaços peptídics, que normalment consisteixen de 2 a 50 aminoàcids, desenvolupats per utilitzar-los com a fàrmacs terapèutics. Es troben entre els fàrmacs químics tradicionals de molècules petites (pes molecular<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10.000 Da), i són una categoria important de fàrmacs.
 

Característiques bàsiques i avantatges:
1. Alta especificitat i potència: els fàrmacs pèptids poden unir-se selectivament a dianes (com receptors i enzims) com lligands naturals (com hormones i citocines), de manera que solen tenir efectes terapèutics forts i efectes secundaris relativament petits.
2. Bona seguretat: els pèptids es metabolitzen finalment en aminoàcids al cos, normalment sense toxicitat acumulada, i els metabòlits són inofensius.
3. Dissenys diversos: mitjançant l'ordenació i la combinació de seqüències d'aminoàcids, es poden dissenyar pèptids amb estructures i funcions espacials específiques per dirigir-se a dianes "no farmacològiques" sobre les quals és difícil actuar per a les molècules petites tradicionals.
 

Principals reptes:
1. Dificultat en l'administració oral: Es degrada fàcilment pels enzims del tracte gastrointestinal i difícil d'absorbir a través de la paret intestinal.
2. Poca estabilitat del plasma: hidrolitzat fàcilment per les proteases a la sang, donant lloc a una vida mitjana- curta.
3. Baixa permeabilitat de la membrana: generalment és difícil penetrar a la membrana cel·lular, per la qual cosa actua principalment sobre dianes de la superfície cel·lular (com ara GPCR, canals iònics).
Per superar aquests reptes, el desenvolupament de fàrmacs empra sovint estratègies com ara modificacions químiques (com ara la PEGilació, la modificació de la cadena d'àcids grassos, la ciclització, la introducció d'aminoàcids D-), nous sistemes d'administració de fàrmacs (com ara injeccions, inhaladors, pegats transdèrmics) i el desenvolupament de fàrmacs acoblats amb pèptids.
 

Principals categories i exemples de pèptids de fàrmacs
Alguns pèptids de fàrmacs de pes pesat o representatius classificats per camp terapèutic:
1. Àmbit de les malalties metabòliques
Un dels camps de més èxit dels fàrmacs pèptids.
· Agonista del receptor del pèptid-1 com el glucagó:
·Liraglutida,semaglutida, dulaglutida: són anàlegs de GLP-1 que activen els receptors de GLP-1 per promoure la secreció d'insulina, inhibir la secreció de glucagó, retardar el buidatge gàstric i reduir la gana de manera dependent de la concentració de glucosa. S'utilitza per tractar la diabetis tipus 2 i l'obesitat. La simeglutida (nom comercial Wegovy/Ozempic) és actualment un dels fàrmacs més apreciats.

La semaglutida és un agonista GLP-1R d'acció prolongada, selectiu i competitiu que pot penetrar la barrera hematoencefàlica. La semaglutida activa el GLP-1R per promoure la secreció d'insulina, inhibir el buidatge gàstric i la gana, alhora que millora l'autofàgia, inhibeix l'estrès oxidatiu i l'apoptosi. La semaglutida també regula la funció mitocondrial i el metabolisme dels lípids (com la reducció de la producció de greix de nou al fetge). La semaglutida té activitats com la disminució del sucre en la sang, la pèrdua de pes, la neuroprotecció (com ara la millora de la funció motora en els models de malaltia de Parkinson, la reducció de l'agregació d'alfa sinucleïna) i la millora de l'esteatosi hepàtica. La semaglutida es pot utilitzar en la investigació de malalties neurodegeneratives i malalties hepàtiques, com ara

diabetis tipus 2, obesitat, malaltia de Parkinson, malaltia del fetge gras relacionat amb el metabolisme (MASLD) i càncer.

Investigació in vitro
1. Experiment de lesions anti A 25-35: la semaglutida (1-100 nM; 24 h) va augmentar significativament la taxa de supervivència de les cèl·lules SH-SY5Y, va augmentar l'expressió de proteïnes relacionades amb l'autofàgia com LC3II, Atg7, Beclin-1 i P62, va inhibir Bax i va inhibir l'autofagia, la inhibició de l'autofagia i l'activació de l'autofagia. protegint les cèl·lules nervioses.
2. Experiment amb cèl·lules de carcinoma de cèl·lules escamoses orals (OSCC): la semaglutida (5-40 μM; 48 h) inhibeix depenent de la dosi la proliferació, la migració i la invasió de cèl·lules Cal27 i HSC4, regula a l'alça la cadherina E- i regula a la baixa la vimentina (MAPK-activa la via p38 de senyalització P38). expressió) i indueix l'apoptosi cel·lular.
 

Recerca in vivo
Quan es realitzen experiments amb animals, es pot triar la injecció subcutània o intraperitoneal.
Model de tumor trasplantat de carcinoma oral de cèl·lules escamoses (OSCC)
La semaglutida (3 μ mol/kg; injecció subcutània; 3 vegades per setmana; 3 setmanes) va inhibir significativament el creixement del volum del tumor en un model de xenoempelt de carcinoma oral de cèl·lules escamoses (OSCC) de ratolí nu, marcadors de proliferació regulats a la baixa Ki67 i PCNA, proteïna proapoptòtica Bax regulada a l'alça i proteïna antiapoptòtica induïda per la proteïna anti apoptòtica induïda per la cèl·lula apoptòtica i la proteïna B induïda per l'activació de la cèl·lula apoptòtica apoptòtica. Via P38 MAPK.
Model de malaltia de Parkinson induït per MPTP crònica
La semaglutida (25 nmol/kg; injecció intraperitoneal; un cop cada 2 dies; 30 dies) va millorar el model de la malaltia de Parkinson induïda per MPTP crònica i la seva disfunció motora en ratolins, va augmentar el nombre de neurones positives de tirosina (TH) a la substància negra, va reduir l'agregació de sinucleïna alfa i va reduir l'activació de la cèl·lula glial oxidativa i el nivell d'activació de la cèl·lula glial oxidativa.
Model de malaltia del fetge gras associada a disfunció metabòlica (MASLD).
Semaglutida (25 μ g/kg/setmana+100 μ g/kg/setmana; Injecció subcutània; Un cop a la setmana; En el model de ratolins de la malaltia hepàtica grassa associada a la disfunció metabòlica (MASLD) a les 11 setmanes, el pes, la glucosa en sang i els enzims hepàtics sèrics (ALT, AST, deposició hepàtica) reduïen els triglicèrs, la deposició hepàtica AP. Es va millorar l'esteatosi i la inflació dels hepatòcits i es van regular a la baixa els marcadors adipogènics de novo Acaca i Scd1.
·Insulina i els seus anàlegs:
·Insulina aspart, insulina detec i insulina tegu: modifiquen la insulina natural mitjançant l'enginyeria genètica, canvien el seu temps d'inici i la seva durada d'acció i proporcionen un control més flexible i estable de la glucosa en sang als pacients amb diabetis.

2. En l'àmbit del tractament del tumor
·Teràpia amb radionúclids del receptor de pèptids:
·Luteci-177 DOTATATE: S'utilitza per al tractament de tumors neuroendocrins gastrointestinals i pancreàtics positius per als receptors de la somatostatina. Els pèptids (DOTATATE) serveixen com a "sistema de navegació" dirigit a les cèl·lules tumorals, transportant isòtops radioactius (luteci 177) com a "ogives" per matar les cèl·lules.
·Pèptids conjugats citotòxics:
·Pèptid Miqin: pèptid de paret cel·lular encapsulat en liposomes, utilitzat per al tractament de l'osteosarcoma no metastàtic, que pot activar els macròfags per atacar el tumor.
·Pèptids terapèutics dirigits:
·Kaffizomib: inhibidor del proteasoma (tetrapeptidil cetona modificada) utilitzat per tractar el mieloma múltiple.
3. Àmbit de les malalties cardiovasculars
·Anàleg del pèptid natriurètic cerebral: Nasilide: pèptid natriurètic humà recombinant tipus B-, utilitzat per al tractament intravenós de la insuficiència cardíaca aguda descompensada, pot dilatar els vasos sanguinis, afavorir la micció i reduir la càrrega cardíaca.
·Pèptid anticoagulant: Bivalirudina: inhibidor directe de la trombina (20 aminoàcids) utilitzat per a l'anticoagulació en la teràpia d'intervenció coronària percutània.
4. Camp antibacterià
·Pèptids antimicrobians o antibiòtics pèptids:
·Daptomicina: un antibiòtic pèptid cíclic que mata els bacteris Gram positius, inclòs Staphylococcus aureus -resistent a la meticil·lina, alterant el potencial de membrana de les cèl·lules bacterianes.
·Polymyxin B/E: un antibiòtic peptídic que és un dels fàrmacs de l'"última línia de defensa" per tractar les infeccions causades per bacteris Gram negatius resistents-multifarmacèutics com Acinetobacter baumannii i Pseudomonas aeruginosa.
5. Camps endocrí i reproductiu
·Anàlegs de l'hormona alliberadora de gonadotropina:
·Leuprorelina i Goserelina: agonistes de la GnRH. L'ús a llarg termini pot inhibir la secreció de gonadotropina pituïtària, que s'utilitza per tractar el càncer de pròstata, càncer de mama, endometriosi i pubertat precoç central.
· Anàlegs de la somatostatina:
·Octreotide i Lantreotide: S'utilitzen per controlar els símptomes de l'acromegàlia i tractar síndromes relacionades amb tumors gastrointestinals, pancreàtics i neuroendocrins (com la síndrome carcinoide).
6. En l'àmbit de les malalties de l'esquelet
·Anàlegs de l'hormona paratiroïdal:
·Teriparatida i Abalotida: són fragments de PTH o els seus pèptids relacionats que poden afavorir la formació òssia i s'utilitzen per tractar l'osteoporosi greu.
7. Reactius de diagnòstic
·Pèptids marcats radioactius:
·Galli-68 DOTATATE/DOTATOC: S'utilitza per a la tomografia per emissió de positrons i el diagnòstic de localització de tumors neuroendocrins que expressen receptors de somatostatina.

Els pèptids de fàrmacs s'han convertit en una part indispensable del desenvolupament modern de fàrmacs a causa de la seva alta selectivitat, eficàcia i bona seguretat. Amb el ràpid desenvolupament de tecnologies com ara pèptids orals, fàrmacs acoblats amb pèptids, pèptids bifuncionals/multifuncionals i disseny de pèptids basat en ordinadors i IA, les perspectives d'aplicació dels pèptids de fàrmacs seran encara més àmplies. Estan creixent des del "terre mitjà" entre els fàrmacs de molècules petites i biomacromolècules fins a una categoria de medicaments principal que pot orientar amb precisió les malalties refractàries i té avantatges terapèutics únics.